10月17日，國際優(yōu)秀學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志在線發(fā)表了國內(nèi)科學(xué)院生物物理研究所劉光慧研究組同美國薩爾克生物研究所研究人員一項(xiàng)合作研究成果，研究人員首次采用多能干細(xì)胞技術(shù)，揭示了帕金森病神經(jīng)干細(xì)胞隨著衰老過程而發(fā)生退行性病變的機(jī)制。這一研究成果為診斷、預(yù)防與治療帕金森病提供了新的潛在靶點(diǎn)。

　　帕金森病是一種在老齡人群中高發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，帕金森病致病因是由于中樞黑質(zhì)紋狀體區(qū)多巴胺神經(jīng)元功能衰退和數(shù)目減少，導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺分泌不足所致。然而，對于帕金森神經(jīng)細(xì)胞退行性病變的原因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，但衰老無疑是帕金森病的重要誘因之一。因此，探索衰老因素在帕金森病發(fā)生發(fā)展中的作用，對了解帕金森病至關(guān)重要。

　　中科院生物物理研究所和美國薩爾克生物研究所研究人員，首先向攜帶帕金森病致病基因LRRK2 (GS)突變的患者皮膚細(xì)胞中導(dǎo)入三個多能性因子，從而在體外獲得誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)。這些iPSC在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)一步定向分化為目前無法從患者顱內(nèi)直接獲取的功能性神經(jīng)干細(xì)胞及多巴胺神經(jīng)元。研究人員通過研究，發(fā)現(xiàn)LRRK2 (GS)突變的神經(jīng)干細(xì)胞表現(xiàn)出一系列與衰老相關(guān)的退行性表現(xiàn)，比如隨著體外培養(yǎng)時間延長，其生長特征逐漸消失等。

　　為了驗(yàn)證這些病理特征與帕金森病致病基因LRRK2 (GS)突變之間的聯(lián)系，研究人員通過基因打靶技術(shù)，矯正了患者干細(xì)胞中的LRRK2 (GS)突變，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，矯正后的干細(xì)胞，逐漸消除了帕金森病相關(guān)的疾病表型。相反，利用打靶技術(shù)在正常人胚胎干細(xì)胞中定向敲入LRRK2 (GS)突變，即體外人工創(chuàng)造出帕金森病胚胎干細(xì)胞，則導(dǎo)致疾病相關(guān)表型的出現(xiàn)。

　　更為重要的是，通過對帕金森患者死后腦組織的海馬區(qū)進(jìn)行分析，可見該區(qū)神經(jīng)源性細(xì)胞存在廣泛的核膜異常，與帕金森病iPSC定向分化得到的神經(jīng)干細(xì)胞模型觀察結(jié)果完全一致。研究人員還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，LRRK2激酶特異性遏制劑可以在體外改善帕金森神經(jīng)干細(xì)胞的異常表型。

　　劉光慧等研究者的工作首次揭示了核膜異常以及腦內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞漸進(jìn)性功能衰退在帕金森病中的作用。這為帕金森病患者認(rèn)知功能衰退等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀提供了一定的解釋，并且提示了將來在臨床上利用小分子遏制劑藥物或靶向基因修復(fù)患者神經(jīng)前體細(xì)胞，從而治療帕金森病的可能性。

　　國際優(yōu)秀帕金森病研究專家馬克·庫克森博士表示，這項(xiàng)研究“在帕金森病研究領(lǐng)域開辟了一個嶄新的大方向”。

　　據(jù)了解，劉光慧團(tuán)隊(duì)曾最先闡述了兒童早衰癥的分子機(jī)理，并首次利用基因組靶向技術(shù)矯正了患者的遺傳缺陷，從而在實(shí)驗(yàn)室中“逆轉(zhuǎn)”了衰老相關(guān)的血管病變。此次對帕金森病神經(jīng)干細(xì)胞核膜病理的揭示是對衰老相關(guān)疾病研究和治療的又一貢獻(xiàn)。