SLE(系統(tǒng)性紅斑狼瘡)合并妊娠研究進(jìn)展

　　SLE(系統(tǒng)性紅斑狼瘡)合并妊娠研究進(jìn)展

　　摘要 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE) 好發(fā)于生育期女性,不可避免地會(huì)面臨婚姻和生育問(wèn)題。近年來(lái)SLE女性患者妊娠已不視為禁忌。妊娠對(duì)SLE的病情會(huì)有影響，可誘發(fā)或加重SLE;反之，SLE也會(huì)影響妊娠的過(guò)程和結(jié)局，易發(fā)生流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)等胎兒丟失(fetal loss)情況及胎兒生長(zhǎng)受限(FGR),也可發(fā)生新生兒紅斑狼瘡。了解妊娠時(shí)可能影響妊娠及胎兒的免疫學(xué)變化和激素水平變化，掌握好SLE患者的妊娠指針征，合理應(yīng)用好免疫遏制劑，在控制好SLE活動(dòng)的基礎(chǔ)上，使患者妊娠、分娩正常的胎兒，是臨床醫(yī)師面臨的重要課題。

　　關(guān)鍵詞 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 妊娠 免疫遏制劑

　　系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種多臟器多系統(tǒng)損害并伴多種免疫學(xué)指標(biāo)異常的自身免疫性疾病。SLE發(fā)病率為75.4/10萬(wàn),好發(fā)于生育期女性,男女比例1:9,雖不影響女性患者的生育能力,但可影響胎兒。妊娠又可誘發(fā)SLE 復(fù)發(fā)或惡化,SLE與妊娠可相互影響。近年來(lái),SLE女性患者妊娠已不視為禁忌,SLE與妊娠如何相互影響,什么條件下允許妊娠,如何及時(shí)控制SLE病情等一直備受關(guān)注。現(xiàn)將對(duì)SLE和妊娠之間相互影響的認(rèn)識(shí)及SLE患者妊娠期治療、監(jiān)護(hù)的研究進(jìn)展綜述如下。

　　一、正常妊娠的免疫機(jī)制

　　正常妊娠的過(guò)程,可視為同種異體器官的成功移植,其機(jī)制至今仍不清楚,主要表現(xiàn)為:妊娠期母體遏制性T細(xì)胞活性增高,而輔助性T細(xì)胞功能下降;自然殺傷(NK) 細(xì)胞反應(yīng)性降低;母、胎細(xì)胞表面有遺傳遏制物存在,從而避免免疫反應(yīng)發(fā)生;妊娠期間血清存在幾種免疫遏制因子,如甲胎蛋白(AFP),早期妊娠糖蛋白(EPG),胚胎免疫遏制因子(EASF)等,對(duì)母體免疫反應(yīng)起調(diào)節(jié)作用,使胎兒不受排斥;妊娠期血清封閉性IgG可阻斷母體淋巴細(xì)胞對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞的毒性作用;體內(nèi)激素水平大幅度增高從而遏制細(xì)胞免疫[1]?？傊?妊娠期間母體細(xì)胞與體液免疫功能均有所下降,對(duì)保護(hù)胎兒免遭母體排斥,維持妊娠的順利進(jìn)行有重要作用

　　二、SLE對(duì)妊娠的影響

　　SLE并不影響婦女的生育能力,但對(duì)妊娠的過(guò)程和結(jié)局有影響。SLE患者一旦妊娠,即可能處于高危狀態(tài),易發(fā)生流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)等胎兒丟失(fetal loss)情況及胎兒生長(zhǎng)受限(FGR),也易發(fā)生妊娠期高血壓疾病[2-5]。

　　1、對(duì)母體的影響

　　SLE導(dǎo)致孕婦病情加重及妊高征發(fā)生率增高,穩(wěn)定期SLE腎炎妊高征的發(fā)生率為8.3 % ,活動(dòng)期則為45.0 % ,且二者較難鑒別，SLE的腎臟病變導(dǎo)致高血壓,可引起子宮、胎盤血管痙攣,胎兒、胎盤血液胎盤循環(huán)障礙。孕婦病死率為50%～80% ,胎兒的病死率為12.9 %～45.5 %。SLE 腎炎的孕婦子癇發(fā)生率為64%。SLE 孕婦存在著凝血、抗凝、纖溶之間的不平衡,使其產(chǎn)后有出血傾向[6]。

　　2、SLE 對(duì)胎兒的影響

　　SLE 孕婦的廢胎(自然流產(chǎn)和死產(chǎn))、早產(chǎn)的發(fā)生率均高于正常人群,且均明顯高于發(fā)病前。早產(chǎn)發(fā)生的主要原因是胎膜早破(PROM) ,且早產(chǎn)與少女妊娠、雷諾現(xiàn)象和高血壓有關(guān)。SLE活動(dòng)性、激素量和血清學(xué)檢查與PROM的發(fā)生均無(wú)直接關(guān)系。

　　SLE孕婦胎盤絨毛發(fā)育不良,其病理改變?yōu)?絨毛內(nèi)部分或大部分血管壁增厚,管腔變窄,血管內(nèi)血栓形成,甚至管腔閉塞。影響絨毛的物質(zhì)交換功能,使胎兒經(jīng)母體獲得氧氣和營(yíng)養(yǎng)物及排泄代謝產(chǎn)物途徑受阻,導(dǎo)致宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR)、胎兒窘迫及胎死宮內(nèi);另用免疫組化法檢查胎盤絨毛血管壁,多處有 IgG、IgA、C3 沉積, 提示SLE妊娠時(shí)胎盤存在免疫損害,造成小動(dòng)脈管壁缺血缺氧及纖維素樣壞死和急性動(dòng)脈粥樣硬化,從而引起胎盤發(fā)育不良、絨毛生長(zhǎng)受損[6]。

　　妊娠意外的高發(fā)生率主要與抗磷脂抗體(aPL)形成的微小血栓有關(guān),普遍認(rèn)為aPL中狼瘡抗凝物(LA)和抗心磷脂抗體(aCL)是SLE妊娠患者的兩項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素[6]。有學(xué)者認(rèn)為aCL在預(yù)測(cè)廢胎方面較LA敏感,而LA更特異,這個(gè)問(wèn)題眾說(shuō)不一。aPL中兩項(xiàng)或更多的抗體陽(yáng)性可能更精確地預(yù)示習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)生。檢測(cè)血中的各種磷脂抗原的IgG和IgM抗體來(lái)綜合分析可判斷廢胎的發(fā)生。aPL導(dǎo)致胎兒死亡的機(jī)制主要考慮為:①aPL與血管內(nèi)皮細(xì)胞或血小板的磷脂反應(yīng),引起血液的高凝狀態(tài)及血栓形成。②aPL與胎盤組織的磷脂反應(yīng),激活TXA2導(dǎo)致血栓形成,造成胎盤絨毛的功能障礙。③aPL與血清蛋白中的β2-GP1和磷脂的復(fù)合物反應(yīng)導(dǎo)致血栓形成[7]。

　　3、SLE對(duì)新生兒的影響

　　SLE患者妊娠時(shí),可使胎兒、新生兒受累,胎兒發(fā)育異常,低體重兒出生率明顯增加,新生兒可發(fā)生類狼瘡綜合征或新生兒紅斑狼瘡(NLE),如狼瘡皮疹、血小板減少癥等,先天性心臟畸形,如房、室間隔缺損、心臟傳導(dǎo)阻滯等,阻塞性黃疸,新生兒顱內(nèi)出血等。

　　SLE孕婦其新生兒有新生兒狼瘡(NLE),多在分娩時(shí)發(fā)現(xiàn)，表明SLE有遺傳易感性,考慮為抗核抗體(ANA)通過(guò)胎盤到達(dá)胎兒體內(nèi),引起新生兒紅斑狼瘡。新生兒紅斑狼瘡以一過(guò)性皮膚損害和先天性心臟傳導(dǎo)阻滯為主要臨床表現(xiàn),幾乎均發(fā)生于抗Ro(SS -A)自身抗體陽(yáng)性母親的子女,患者的心肌組織中可檢出Ro及La(SS-B)抗體,這些抗體可能會(huì)損傷房室束和房室結(jié),造成長(zhǎng)期性損害,表現(xiàn)為不完全或 Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。對(duì)心臟損害的機(jī)制Buyon JP等學(xué)者進(jìn)行了系列研究，認(rèn)為抗SS-A/Ro及SS-B/La抗體遏制心肌對(duì)對(duì)凋亡細(xì)胞的去除，使得凋亡細(xì)胞聚集從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)和瘢痕形成。因而對(duì) SLE患者子代應(yīng)追蹤觀察到青春期以后[8-10]。另外,人類白細(xì)胞抗原(HLA) -B8、DR3陽(yáng)性孕婦亦易發(fā)生新生兒完全性心臟傳導(dǎo)阻滯。

　　三、妊娠對(duì)SLE的影響

　　一般認(rèn)為,妊娠不改變SLE的長(zhǎng)期預(yù)后,但在妊娠早期和產(chǎn)褥期病情可能加重。綜合文獻(xiàn)描述,SLE患者妊娠期及產(chǎn)褥期總的病情活動(dòng)率為50%～70% ,約2/3的SLE妊娠者病情惡化。妊娠期和產(chǎn)后可能使SLE活動(dòng)或加重的主要影響因素[11]:

　　①妊娠加重了已經(jīng)受累的心臟、腎臟的負(fù)擔(dān),誘發(fā)SLE活動(dòng)。

　?、谌焉锲谠黾拥奶瞧べ|(zhì)激素在產(chǎn)后迅速下降,出現(xiàn)反跳式病情化。

　?、廴焉镞^(guò)程中的性激素變化,機(jī)體免疫反應(yīng)增強(qiáng)。

　　多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為妊娠階段SLE的發(fā)作主要累及皮膚、關(guān)節(jié),小部分有腎臟、血液及神經(jīng)系統(tǒng)受累。引起SLE 病情加重的危險(xiǎn)因素包括：懷孕前3～6個(gè)月病情活動(dòng)或伴有腎臟病變,輕型SLE妊娠期很少加重。SLE妊娠期先兆子癇和高血壓發(fā)生率增高。20%左右的 SLE可能在妊娠期發(fā)作,因此青年婦女在妊娠或產(chǎn)后出現(xiàn)難以解釋的皮疹、關(guān)節(jié)炎、脫發(fā)、蛋白尿、精神癥狀、舞蹈病、腦膜炎、心包炎和血管炎等,應(yīng)高度懷疑 SLE。至于SLE易在妊娠哪一階段發(fā)生尚無(wú)定論,因而在整個(gè)妊娠期及產(chǎn)后均需嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者病情變化。

　　四、SLE患者妊娠適應(yīng)證

　　目前,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,SLE 女性患者可以妊娠,但應(yīng)掌握好妊娠適應(yīng)證。De Band 等報(bào)道,SLE 患者病情穩(wěn)定達(dá)6個(gè)月,每天服用強(qiáng)的松劑量低于10mg時(shí)建議妊娠,有活動(dòng)性腎炎患者則不建議妊娠[12]。Wechsler等[13]認(rèn)為,SLE 病情穩(wěn)定至少1年,進(jìn)行指導(dǎo)性妊娠,整個(gè)妊娠預(yù)后改善,高血壓和腎臟疾病是妊娠的不利因素,血清肌酐值超過(guò)150μmol/L是妊娠的禁忌證。 Julkunen報(bào)道[14],LN患者病情穩(wěn)定至少3個(gè)月,血清肌酐值小于140μmol/L ,尿蛋白少于3g/24 h ,血壓得到控制時(shí),通常妊娠結(jié)局良好,但胎兒流失危險(xiǎn)性高于正常人群2～3倍。

　　盡管對(duì)SLE 患者允許妊娠的條件認(rèn)識(shí)不一,難以制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),但歸納起來(lái)有以下幾點(diǎn)可供參考:

　?、?SLE經(jīng)正規(guī)治療,病情緩解至少6個(gè)月,潑尼松維持量≤10mg/d;

　?、?無(wú)SLE引起的腎臟等重要內(nèi)臟器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變;

　　③ 妊娠前未使用免疫遏制藥物或停用免疫遏制藥物6個(gè)月以上;

　?、?無(wú)糖皮質(zhì)激素所致的嚴(yán)重副作用;

　　⑤ 伴有SLE 腎病者血肌酐值小于140μmol/L,尿蛋白少于3g/24h,無(wú)高血壓可考慮妊娠。

　　如果SLE處于活動(dòng)期,使用潑尼松劑量> 15 mg/d,有重要臟器受累,則此時(shí)不應(yīng)選擇妊娠。但一旦避孕失敗,必須注意不可隨意終止妊娠,因?yàn)榻K止妊娠不僅不會(huì)改變SLE病情,反而可能促使病情加重。

　　當(dāng)SLE患者伴有心內(nèi)膜炎、心肌炎、心功能衰竭、進(jìn)展型腎小球腎炎、腎功能衰竭、腎病綜合征時(shí)應(yīng)終止妊娠[15],在妊娠早期及時(shí)進(jìn)行治療性流產(chǎn);在孕33周以后,估計(jì)胎兒體重為2kg左右,有計(jì)劃地干預(yù)性終止妊娠,早產(chǎn)比一味等待自然分娩要好。

　　五、妊娠期狼瘡活動(dòng)情況監(jiān)測(cè)

　　孕期監(jiān)測(cè)抗心磷脂抗體有助于病情的監(jiān)測(cè)及妊娠結(jié)局的判斷,最常用的是監(jiān)測(cè)抗磷脂抗體(aCL)、抗β-GPI抗體。盡管IgA aCL通常與IgG和/或IgM aCL一同出現(xiàn),但是IgA aCL在妊娠發(fā)病患者中增高,IgA aβ-GPI不能用于鑒別患者的繼發(fā)性抗磷脂綜合征和妊娠發(fā)病情況[16]。常用的一些檢測(cè)妊娠期狼瘡活動(dòng)的方法有妊娠期全身性紅斑狼瘡活度指數(shù)(systemic lupus erythematosus in pregnancy activity index , SLEPDAI)、改良狼瘡活性測(cè)定法(modified lupus activity measurement , m-SLAM) 及妊娠期狼瘡活度指數(shù)(lupus activity index in pregnancy,LAI-P)[17]。已知狼瘡患者抗磷脂抗體的出現(xiàn)同妊娠發(fā)病率有關(guān),但在抗磷脂抗體陰性的狼瘡患者中,妊娠失敗同網(wǎng)狀青斑的分布獨(dú)立相關(guān)[18]。除常用的aCL和抗β-GPI抗體外,測(cè)定抗凝血酶原抗體(anti-PT antibodies)也可用來(lái)做SLE 患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)后評(píng)價(jià),抗錨定蛋白(anti-Anx V antibodies)可能在反復(fù)妊娠丟失方面起重要作用[19]。

　　在選擇妊娠及妊娠過(guò)程中,還應(yīng)與產(chǎn)科醫(yī)師應(yīng)密切協(xié)商配合。在妊娠早、中、晚期分別進(jìn)行心電圖、肝功能、腎功能、自身抗體和補(bǔ)體的監(jiān)測(cè),了解SLE病情變化,并通過(guò)自測(cè)胎動(dòng)、B超檢查、動(dòng)態(tài)觀察血或尿雌三醇含量來(lái)了解胎兒大小、羊水量、胎盤功能和成熟度,判斷胎兒宮內(nèi)安全程度。

　　五、治療

　　1、用藥選擇

　　SLE患者妊娠早期、產(chǎn)前和產(chǎn)后為避免病情復(fù)發(fā)或加重,優(yōu)選應(yīng)用潑尼松、潑尼松龍,因?yàn)樘ケP產(chǎn)生11-β去氫酶可以將潑尼松氧化為無(wú)活性的11-酮基形式,避免了藥物對(duì)胎兒的不良影響。地塞米松及倍他米松不能被11-β去氫酶氧化滅活,所以不適于妊娠期常規(guī)應(yīng)用[20]。非甾體抗炎藥及水楊酸鹽因遏制前列腺素合成可致產(chǎn)程延長(zhǎng)、畸胎、胎兒過(guò)度成熟及增加產(chǎn)后出血,故應(yīng)避免使用。多數(shù)免疫遏制藥物有致畸胎及遏制新生兒免疫反應(yīng)的作用,故應(yīng)慎用或不用免疫遏制藥物?？汞懰幏煤笤谌梭w內(nèi)分布以眼色素層濃度較高,能否引致胎兒眼損害仍需探討。Parke報(bào)道8例SLE患者的9次妊娠期間用羥基氯喹治療,胎兒無(wú)異常,停用羥基氯喹,可引起SLE復(fù)發(fā)及影響妊娠[21]。Gordon報(bào)道靜脈應(yīng)用免疫球蛋白治療SLE,其危險(xiǎn)性較小,可減輕自身抗體介導(dǎo)的病變,改善胎盤功能及胎兒發(fā)育不良[22、23]，妊娠期免疫遏制劑應(yīng)用的選擇見(jiàn)表1。

　　2、一般孕期強(qiáng)的松可用至5～15mg/d ,若伴有并發(fā)癥,可增至15～25mg/d ,活動(dòng)期需要加大劑量,伴有合并癥時(shí)仍需繼續(xù)使用強(qiáng)的松,在妊娠晚期可加用地塞米松,并能促胎兒肺成熟。

　　3、分娩當(dāng)日起加用氫化可的松100～200mg/d ,靜滴3天,產(chǎn)后強(qiáng)的松量為產(chǎn)前的加倍量,在產(chǎn)后2～4周后逐漸減量,產(chǎn)后也可加用地塞米松,在原有強(qiáng)的松維持量基礎(chǔ)上每天用地塞米松10mg靜脈點(diǎn)滴。產(chǎn)后還可用免疫遏制劑。

　　4、當(dāng)出現(xiàn)合并癥時(shí),要對(duì)癥治療。

　　SLE患者妊娠期的治療方案應(yīng)由各相關(guān)學(xué)科醫(yī)生根據(jù)患者具體情況共同謹(jǐn)慎制定,并嚴(yán)密觀察監(jiān)護(hù)。在合理治療下,多數(shù)SLE患者可以完成妊娠而無(wú)嚴(yán)重的并發(fā)癥,甚至人工生殖技術(shù)也可以安全地用于SLE患者。

　　六、SLE 患者合并妊娠的護(hù)理

　　定期檢查孕婦各項(xiàng)指標(biāo);保證足夠的營(yíng)養(yǎng)和休息,高蛋白、高纖維素、低鹽飲食;嚴(yán)密觀察孕婦的主述及癥狀,尤其對(duì)腎炎型患者,加強(qiáng)血壓的監(jiān)測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)狼瘡惡化。SLE 孕婦的胎兒屬高度危險(xiǎn)兒,妊娠晚期定期對(duì)胎兒監(jiān)護(hù),如生物物理評(píng)分、血尿雌二醇、血胎盤催乳素測(cè)定聯(lián)合監(jiān)測(cè)。若母體及胎兒無(wú)明顯并發(fā)癥,按一般孕婦處理, 陰道分娩時(shí)盡量縮短第二產(chǎn)程;有胎兒窘迫或母體心肝腎功能障礙時(shí),以剖宮產(chǎn)為宜[24]。SLE患者有血栓形成和出血傾向,?？梢鹬委熜粤鳟a(chǎn)和生產(chǎn)時(shí)出血較多，應(yīng)預(yù)防產(chǎn)后出血。SLE 患者多患有憂郁癥,擔(dān)心妊娠對(duì)病情和胎兒的影響,心理護(hù)理至關(guān)重要，應(yīng)加強(qiáng)心理護(hù)理。在避孕方法上，由于SLE患者易并發(fā)感染,一般不宜采用宮內(nèi)節(jié)育器避孕?？诜茉兴帟r(shí)應(yīng)選擇僅含孕激素類,以避免雌激素誘使SLE復(fù)發(fā)。使用陰道隔膜和含殺精藥物的避孕藥也是安全有效的避孕方法。

　　七、小結(jié)

　　本文就妊娠對(duì)SLE的影響、SLE對(duì)妊娠的影響、SLE妊娠適應(yīng)征、治療、護(hù)理等方面進(jìn)行了綜述,對(duì)SLE合并妊娠患者進(jìn)行合理的治療、監(jiān)護(hù)、管理,對(duì)患者本身的預(yù)后及胎兒的健康生長(zhǎng)有著重要的臨床意義。