11月27日-28日，由國內(nèi)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院、國內(nèi)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所主辦的2010年帥府園論壇“雷帕霉素靶蛋白(mTOR)：基礎(chǔ)、臨床與產(chǎn)業(yè)發(fā)展”在北京協(xié)和醫(yī)院召開。北京協(xié)和醫(yī)院院長趙玉沛、國內(nèi)工程院院士鐘南擔(dān)任論壇主席。

　　隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)的發(fā)展，用細(xì)胞毒性的藥物來殺傷腫瘤細(xì)胞來**似乎并不是較好的選擇?？茖W(xué)家們逐漸認(rèn)識(shí)到，維持細(xì)胞生長、生存、擴(kuò)增以及營養(yǎng)是需要很多細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路來激活的，這些信號(hào)傳導(dǎo)通路就像通訊員一樣，將細(xì)胞需要的各種信號(hào)由細(xì)胞外傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)，激活一系列細(xì)胞維持生長、生存、擴(kuò)增以及營養(yǎng)的信號(hào)。如果阻斷了這些信號(hào)向細(xì)胞核內(nèi)的傳導(dǎo)，細(xì)胞也就無法維持其生長、生存、擴(kuò)增以及營養(yǎng)。

　　近年來，mTOR信號(hào)通道的研究備受關(guān)注。之前的研究認(rèn)為mTOR在哺乳動(dòng)物有特色的功能就是翻譯調(diào)節(jié)作用，然而，最近研究發(fā)現(xiàn)它由于處于細(xì)胞生長調(diào)節(jié)的中心環(huán)節(jié)，如同中樞傳感器，接受上游受體信號(hào)，同時(shí)影響著下游受體。

　　mTOR作為是一種影響細(xì)胞體積擴(kuò)張能力的蛋白質(zhì)，它主要通過整合生長因子和營養(yǎng)信號(hào)來調(diào)節(jié)細(xì)胞生長。mTOR信號(hào)通道只是人體各個(gè)部位正常運(yùn)行所需的通道之一。任何一個(gè)通道發(fā)生了異常，我們體內(nèi)的平衡系統(tǒng)就會(huì)打破，進(jìn)而引發(fā)疾病的發(fā)生。

　　通道異常與腫瘤發(fā)生

　　“無論是在細(xì)胞水平、動(dòng)物水平，還是臨床水平上都有大量研究成果證明雷帕霉素靶點(diǎn)過度活化能引起腫瘤發(fā)生，促進(jìn)腫瘤生長。”近期，國內(nèi)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所博士生導(dǎo)師、生理學(xué)教授張宏冰帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)和美國幾個(gè)研究小組分別發(fā)現(xiàn)mTOR是促進(jìn)腫瘤糖代謝的關(guān)鍵蛋白酶。

　　既然研究已經(jīng)證實(shí)某些腫瘤得發(fā)生與mTOR信號(hào)通道的異常激活有關(guān)，張宏冰認(rèn)為，就應(yīng)該運(yùn)用mTOR遏制劑雷帕霉素來恢復(fù)雷帕霉素靶點(diǎn)活化細(xì)胞的分化能力，或用糖代謝的遏制劑阻斷腫瘤的能量代謝。

　　由于雷帕霉素類藥是選擇性阻斷mTOR信號(hào)，目前被作為多種癌癥和良性腫瘤的治療藥。商品化的mTOR遏制劑除了雷帕霉素，還有口服的RAD001(everolimus)和靜脈使用的CCI-779(temsirolimus)，國外均已上市?！安贿^，國內(nèi)很多都是在臨床試驗(yàn)階段，還需要進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證?！睆埡瓯f，雷帕霉素對一些惡性腫瘤治療效果并不是很完好，但是對雷帕霉素靶點(diǎn)整個(gè)通路調(diào)控的研究，可以尋找更多的藥物作用于通路的不同環(huán)節(jié)，為相關(guān)靶點(diǎn)的用藥提供更多的選擇。

　　新視角——靶向治療

　　雖然目前人類對于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的認(rèn)識(shí)并不深刻，但是卻給腫瘤治療帶來了新的理念?！敖柚[瘤分子靶向治療，我們已經(jīng)開始通過阻斷細(xì)胞中某些傳導(dǎo)通路來遏制腫瘤的生長、代謝以及腫瘤血管的生成?！北本┐髮W(xué)腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科主任郭軍教授說，與mTOR通路密切相關(guān)的腎癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌和胃癌等腫瘤的治療都可以在這一靶點(diǎn)上獲得治療的新思路。

　　不過，郭軍提醒，mTOR遏制劑帶來的副作用也不能小視。mTOR遏制劑本身是一種免疫遏制劑，它的副作用之一就是引發(fā)感染，有時(shí)候還會(huì)伴有真菌感染，嚴(yán)重的還會(huì)出現(xiàn)其他微生物的感染。除此之外，服用mTOR遏制劑后，部分患者還會(huì)產(chǎn)生一種非特異性的肺部炎癥——間質(zhì)性肺炎。

　　“必須定期進(jìn)行肺部CT檢查，以便及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)停藥。”郭軍說。

　　但是mTOR遏制劑帶來的副作用并不影響人們對進(jìn)一步研究了解細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的熱情。鑒于mTOR位于PI3K/AKT通路的下游，郭軍認(rèn)為，可以通過與它上游遏制劑聯(lián)合起來，通過與其他靶向藥物的聯(lián)合和序貫使用，進(jìn)一步提高mTOR遏制劑的治療效果。

　　反思老藥新用途

　　其實(shí)，雷帕霉素自20世紀(jì)70年代就開發(fā)出來便經(jīng)常作為免疫遏制劑用于器官移植，以減緩器官移植手術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)，特別是腎移植。雷帕霉素的涂層支架已為成千上萬的冠心病患者解決了冠脈支架植入后的再狹窄問題，而新近發(fā)現(xiàn)的雷帕霉素相關(guān)產(chǎn)品成為許多癌癥治療的重要靶向藥物時(shí)，讓許多醫(yī)生、患者眼前一亮。

　　北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科徐凱峰教授以LAM(淋巴管肌瘤病)的治療談起，由于LAM多發(fā)于育齡女性，研究者們推測其發(fā)病與雌激素水平有一定的關(guān)系，但在實(shí)際研究中并沒有足夠的證據(jù)可以證明，這也導(dǎo)致在治療方面缺乏有效的手段。但雷帕霉素在LAM的臨床治療上卻發(fā)揮著積極的作用。

　　“雷帕霉素的作用靶位在mTOR，LAM和TSC患者正是發(fā)生TSC1和(或)TSC2基因突變，從而失去對mTOR的遏制作用，mTOR的活化則進(jìn)一步啟動(dòng)了導(dǎo)致平滑肌異常增生的信號(hào)通路途徑?！毙靹P峰說。當(dāng)然，任何疾病的治療除了等待臨床的驗(yàn)證之外，還應(yīng)根據(jù)患者臨床情況來選擇個(gè)體化治療方案?！岸着撩顾剡@一老藥的新用卻啟發(fā)著我們對其他藥物、相關(guān)機(jī)制的研發(fā)新思路。”