王先生服賀普丁2年, 肝功能正常, 血清HBV DNA查不到了, 他認(rèn)為只要不斷服藥就行, 工作一忙, 顧不得去醫(yī)院了, 你認(rèn)為有何不妥? 另一位李先生服賀普丁2年, 肝功能也正常, 最近卻又升高了, 這會(huì)有什么風(fēng)險(xiǎn)? 你也在服用這一類藥嗎? 你對(duì)它們的療效和耐藥的情況清楚嗎? 盲目用藥, 可是后患無窮啊!

　　西安北大肝病研究院指出： 賀普丁這些核苷類藥需要長期服用，隨意停藥肝炎會(huì)復(fù)發(fā)，甚至發(fā)生災(zāi)難性的后果。但長期治療，每年約有20%服藥的病人會(huì)出現(xiàn)耐藥變異，耐藥變異后肝炎也會(huì)復(fù)發(fā)，會(huì)有什么風(fēng)險(xiǎn)嗎?

　　耐藥變異是什么意思? 怎樣發(fā)生?

　　乙肝病毒(HBV)是由病毒蛋白包裹病毒核酸(DNA)構(gòu)成的，病毒核酸串聯(lián)起來就形成了乙肝病毒的基因。

　　細(xì)菌是有生命的，它的傳代叫繁殖;病毒像一種有機(jī)化合物，傳代是經(jīng)過拷貝的復(fù)制。乙肝病毒有很高的復(fù)制率，在復(fù)制過程中可能發(fā)生拷貝錯(cuò)誤，這就是“變異”。

　　乙肝病毒復(fù)制要經(jīng)過反轉(zhuǎn)錄的階段，需要一種使其能夠反轉(zhuǎn)錄的酶(病毒復(fù)制需要酶就像做酒需要酒麴)。反轉(zhuǎn)錄酶是由乙肝病毒的基因編碼合成的病毒蛋白，核苷類藥能遏制反轉(zhuǎn)錄酶，從而能夠遏制乙肝病毒的復(fù)制。

　　核苷類藥又能誘發(fā)基因變異，使由它編碼的反轉(zhuǎn)錄酶變異，變異的反轉(zhuǎn)錄酶能夠耐受核苷類藥的作用，從而使病毒能夠繼續(xù)復(fù)制。使病毒耐藥的基因變異叫做“耐藥變異”。

　　耐藥變異是怎樣發(fā)展起來的?

　　從一開始用藥，就會(huì)誘發(fā)一些病毒株變異，但很難檢查出來。隨著用藥的時(shí)間延長，變異的病毒株就會(huì)越來越多，這時(shí)只有檢查病毒基因才能發(fā)現(xiàn)變異，叫做“基因耐藥”。對(duì)這種耐藥變異的病毒株，再用同樣的藥治療不管用了，病毒數(shù)量就會(huì)反彈，表現(xiàn)為血清HBV DNA升高，此時(shí)叫做“病毒耐藥”。如果你還沒有覺察而繼續(xù)用藥，病毒數(shù)量增高到一定程度，臨床上肝炎就會(huì)復(fù)發(fā)，這時(shí)才叫“臨床耐藥”。耐藥變異是這樣逐漸發(fā)展的，越早換藥效果會(huì)越好。

　　發(fā)生耐藥變異的病人很多嗎?

　　賀普丁(拉米夫定)這一類藥叫做“核苷類藥”，現(xiàn)在上市的已經(jīng)有4種，另3種是博路定(恩替卡韋)、素比伏(替比夫定)和賀維力(阿德福韋)，還有1種一年后可能上市的叫替諾福韋，它們發(fā)生耐藥變異的多少不同。

　　賀普丁臨床應(yīng)用已經(jīng)10年了，數(shù)十萬人用過，對(duì)慢性乙型肝炎的治療有很大貢獻(xiàn)，但發(fā)生耐藥變異的最多，每年約以20%的比率遞增，迄今發(fā)生賀普丁耐藥的可能數(shù)以萬計(jì)，給病人造成很大的危害。其次是剛上市的素比伏，第一年的耐藥發(fā)生率近5%，第2年就超過20%。賀維力發(fā)生較少，“大三陽”病人第一年幾乎沒有發(fā)生，用到第二年才有2%;但以后累積起來就多了，尤其是在“小三陽”的病人中，1～5年依次有0、3%、11%、18%和29%。博路定是最少的，初治的病人2年內(nèi)罕見耐藥。

　　對(duì)每種藥都要知道它的療效，也要知道它耐藥的可能性，應(yīng)用之前要在療效和耐藥之間掂量其利弊。很多病友盲目用藥，后患無窮。

　　耐藥變異有什么危害?

　　大多數(shù)耐藥變異只是使肝炎復(fù)發(fā)，血清轉(zhuǎn)氨酶升高，肝臟炎癥活躍，肝組織學(xué)已有的進(jìn)步逆轉(zhuǎn)，“小三陽”又回到“大三陽”，使病變進(jìn)展，使肝硬化的發(fā)生增多;少數(shù)病人肝臟病變急劇加重，甚至發(fā)生肝衰竭，可能導(dǎo)致災(zāi)難性的后果。所以，發(fā)生了耐藥變異，必需要及時(shí)處理。

　　發(fā)生耐藥了，只要換一種藥就行嗎?

　　不是那樣簡單，同類藥物之間會(huì)有交叉耐藥。

　　有2 種分類法：一種是分為核苷和核苷酸;另一種是分為嘧啶和嘌呤。嘧啶都是核苷，有賀普丁和素比伏;嘌呤中有核苷酸的賀維力和替諾福韋;博路定很特殊，是嘌呤卻不是核苷酸而是核苷。

　　你**向醫(yī)生請(qǐng)教：既要換下現(xiàn)在的藥，還要計(jì)劃以后的用藥。你原來用賀普丁，屬于核苷類嘧啶，就不能換同是核苷類嘧啶的素比伏，那幾乎都會(huì)交叉耐藥;應(yīng)該換核苷酸類嘌呤的賀維力，但賀維力抗病毒復(fù)制的活性很弱，如果你的血清轉(zhuǎn)氨酶和病毒水平都很高，賀維力會(huì)很不得力;也可考慮換用博路定，那是核苷類的嘌呤，不完全相同，但都是核苷類，靈敏性也降低，需用加倍的劑量(1個(gè)月要化2400元)，抗病毒活性還只有初治的1/10，但那也比賀維力強(qiáng)100倍。

　　發(fā)生耐藥變異與哪些因素相關(guān)?

　　血清中的病毒不是靜止的，不斷被清除;又不斷在復(fù)制。血清病毒水平很高，反映病毒復(fù)制的頻率很高，基因變異是在病毒復(fù)制過程中的發(fā)生的錯(cuò)誤，故而血清病毒水平很高，發(fā)生耐藥變異的機(jī)率也會(huì)很高，尤其是治療中病毒水平下降很慢的病人更容易發(fā)生耐藥變異。

　　“大三陽”治療后長期不轉(zhuǎn)變的表示控制病毒復(fù)制不穩(wěn)定，當(dāng)然是發(fā)生耐藥變異的一個(gè)因素。治療不順應(yīng)，血清轉(zhuǎn)氨酶不能穩(wěn)定降低，也是發(fā)生耐藥變異的因素。

　　此外，有些有免疫虛損的病人，如有晚期肝硬化、慢性腎炎、或肝移植的病人，耐藥變異的發(fā)生率都較高。

　　怎樣預(yù)防耐藥變異?

　　按你的血清病毒水平選擇用藥：如果病毒水平很高，應(yīng)該用作用強(qiáng)的藥;病毒水平不太高，也可用便宜點(diǎn)的藥。希望在6個(gè)月、再不濟(jì)也要在12個(gè)月內(nèi)把病毒數(shù)量降低到檢不出來，復(fù)制頻率降低了，耐藥變異的機(jī)率會(huì)很低。

　　同時(shí)用核苷和核苷酸(如賀普丁和賀維力)2種藥物聯(lián)合治療可以顯著延遲耐藥的發(fā)生，但要考慮治療的費(fèi)用。

　　千萬避免一種種耐藥，一種種換藥，最后就沒有藥可換了?？梢孕蜇瀱我凰幬镌诳赡苣退幍淖疃摊煶糖案鼡Q，可在核苷-核苷酸之間交替更換。

　　**在醫(yī)生指導(dǎo)下，按規(guī)定的劑量服藥，要定期檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)基因耐藥及時(shí)換藥，等到肝炎復(fù)發(fā)再處理就晚了。