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　　ALL與AML治療原則相同，也分為誘導(dǎo)緩解和緩解后治療兩個(gè)階段，同時(shí)更強(qiáng)調(diào)CNS-L的防治。ALL是一種具有多種亞型的異質(zhì)性疾病，應(yīng)根據(jù)不同亞型給予不同治療。通常，兒童ALL病人被分為低危、標(biāo)危和高危組，成人病人具有或標(biāo)?；蚋呶Ｌ卣?，惟一的例外是B-ALL，需要特殊治療方案。許多醫(yī)學(xué)中心認(rèn)為嬰兒ALL是特殊亞型，與兒童治療不同。

　　1.誘導(dǎo)緩解 與AML一樣，ALL患者治療的首要目的也是誘導(dǎo)完全緩解(CR)，恢復(fù)正常造血?！胺肿訉W(xué)”或“免疫學(xué)”緩解的概念(白血病細(xì)胞少于1/萬(wàn))正在替代傳統(tǒng)的僅僅依靠原始細(xì)胞形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的緩解概念。長(zhǎng)春新堿(VCR)、糖皮質(zhì)激素，門(mén)冬酰胺酶(左旋門(mén)冬酰胺酶，L-ASP)和一種蒽環(huán)類(lèi)藥物在目前大多數(shù)研究中是誘導(dǎo)緩解的基本治療。隨著化療以及支持治療的改進(jìn)，兒童AALL的CR率可達(dá)97%～99%，成人達(dá)70%～90%。兒童 ALL中，VP方案(每周1次長(zhǎng)春新堿及每天1次潑尼松(強(qiáng)的松))CR率可達(dá)80%～90%。當(dāng)加入門(mén)冬酰胺酶和一種蒽環(huán)類(lèi)藥物，CR率可達(dá)95%，并且更有意義的是長(zhǎng)期生存有明顯改善。VP方案成人CR率為36%～67%，一般緩解時(shí)間僅有3～7月。與某些兒童ALL亞型不同，成人ALL需要加入一種蒽環(huán)類(lèi)藥物，CR率可增加到70%～85%，并且沒(méi)有增加毒性，平均緩解時(shí)間延長(zhǎng)。L-ASP在成人研究中沒(méi)有改善CR率，但有改善無(wú)病生存(DFS)的趨勢(shì)。潑尼松(強(qiáng)的松)是最常用的糖皮質(zhì)激素，地塞米松(Dex)具有較強(qiáng)的腦脊液穿透能力和長(zhǎng)半衰期，用于誘導(dǎo)和維持治療，在兒童ALL中對(duì)控制全身和門(mén)冬酰胺酶較潑尼松效果好。不同蒽環(huán)類(lèi)藥物中柔紅霉素(DNR)、多柔比星(阿霉素)、米托蒽醌(Mit)并未證明哪種藥物更具優(yōu)越性，但柔紅霉素應(yīng)用最普遍。

　　理論上講，更強(qiáng)的誘導(dǎo)緩解治療所致的更快、更完全白血病負(fù)荷減少可以防止耐藥細(xì)胞產(chǎn)生。有學(xué)者通過(guò)采用更多種藥物進(jìn)行強(qiáng)烈誘導(dǎo)，作為提高CR的一種方法。

　　2.支持治療 ALL患者在確診時(shí)，往往多伴有感染、出血、高尿酸血癥等一系列合并癥，在化療進(jìn)行之前應(yīng)進(jìn)行積極有效的治療。

　　(1)抗感染：感染是多數(shù)ALL患者治療中的主要問(wèn)題，由于ALL患者在診斷時(shí)多伴有粒細(xì)胞缺乏，加之患者本身免疫功能缺陷或黏膜損害，極易合并感染。如果化療之前不加以控制，化療后可因骨髓遏制及免疫功能進(jìn)一步下降而導(dǎo)致感染的擴(kuò)散和加重，甚至導(dǎo)致患者的早期死亡。對(duì)于嚴(yán)重感染的病人，在其各種病原培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)之前，應(yīng)給予經(jīng)驗(yàn)性的抗感染治療，同時(shí)要注意預(yù)防其他條件致病菌的感染，對(duì)于體液免疫功能降低的患者，可靜脈輸注大劑量人血丙種球蛋白。

　　(2)止血：對(duì)于出血嚴(yán)重的患者，除了要關(guān)注血小板的數(shù)量外，還要注意凝血象和纖維蛋白原的檢測(cè)，對(duì)于合并有DIC的患者應(yīng)盡早采用肝素鈣治療，由于門(mén)冬酰胺酶能使纖維蛋白原減少，故對(duì)于應(yīng)用門(mén)冬酰胺酶治療的患者，用藥前應(yīng)使纖維蛋白原水平提高至接近正常。

　　(3)堿化尿液：高尿酸性腎病是ALL化療前和化療過(guò)程中常見(jiàn)的合并癥，如處理不當(dāng)易導(dǎo)致急性腎功能衰竭，因而對(duì)于高尿酸血癥的患者和白細(xì)胞較高的患者，在化療前要給予足量的別嘌醇(300～600mg/d)口服，同時(shí)應(yīng)堿化尿液，對(duì)心功能正常的患者應(yīng)給予足量的水化，使尿量保持在100ml/h以上，對(duì)于已有腎功能損害的患者，化療前應(yīng)盡量采取措施恢復(fù)腎功能。

　　(4)降白細(xì)胞：對(duì)于高白細(xì)胞計(jì)數(shù)的ALL患者(大于100×109/L)，在進(jìn)行正規(guī)化療之前，應(yīng)使白細(xì)胞數(shù)降到50×109/L以下。常用的方法有白細(xì)胞單采術(shù)，但應(yīng)注意要與小劑量ETX合用，否則有的患者在分離之后會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)急劇升高引起肺栓塞和腦栓塞，如果沒(méi)有條件進(jìn)行白細(xì)胞單采術(shù)，對(duì)于B-ALL可考慮環(huán)磷酰胺200mg靜脈注射，每天1次連用3～5天，同時(shí)合用潑尼松60mg連續(xù)5天，對(duì)于其他亞型ALL可考慮用長(zhǎng)春新堿0.75mg/m2靜注1次和潑尼松30mg/(m2·d)計(jì)7天，這一溫和的治療來(lái)降低白細(xì)胞數(shù)。

　　(5)糾正貧血：對(duì)于貧血癥狀重的患者，可以輸注壓積紅細(xì)胞，提升Hb，改善機(jī)體缺氧狀態(tài)，提高抗病能力，對(duì)于貧血伴有高白細(xì)胞計(jì)數(shù)的患者輸注壓積紅細(xì)胞之前要降白細(xì)胞數(shù)，否則輸注紅細(xì)胞后可能會(huì)出現(xiàn)栓塞。

　　3.化學(xué)治療 成人ALL的化療強(qiáng)調(diào)大劑量多種藥物聯(lián)合化療，首先是誘導(dǎo)緩解治療，其后是中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病等髓外浸潤(rùn)的預(yù)防性治療，達(dá)到完全緩解后則進(jìn)行鞏固和強(qiáng)化治療，在強(qiáng)化治療的間歇期應(yīng)行維持治療，總的治療時(shí)間2～3年。

　　(1) 誘導(dǎo)緩解：20世紀(jì)60～70年代初期就已證明多種藥物包括長(zhǎng)春新堿、潑尼松、柔紅霉素、門(mén)冬酰胺酶和多柔比星(阿霉素)等對(duì)成人ALL有效，單劑治療的完全緩解率為25%～50%，成人中聯(lián)合應(yīng)用長(zhǎng)春新堿和潑尼松(VP方案)使緩解率提高到40%～60%，但仍明顯低于兒童70%～90%的完全緩解率，現(xiàn)已證明如果在VP方案中加入一種蒽環(huán)類(lèi)藥物和(或)門(mén)冬酰胺酶，能使CR率升至70%～85%，常用的誘導(dǎo)緩解方案如下：

　?、貲VLP方案：柔紅霉素 30～40mg/m2 ，靜注第1～3天，第15～17天;長(zhǎng)春新堿 1.5mg/m2 ，靜注第1、8、15、22天;潑尼松40～60mg/m2，口服第1～14天，從15天開(kāi)始逐漸減量至第28天停藥;L-ASP 6000U/m2， 靜注第19～28天。此方案4周為一療程，目前所有資料顯示該方案1～2療程達(dá)CR率為66%～94%，也是目前最常用的有效誘導(dǎo)方案。

　?、贒VCF方案：在DVP方案中于第1天和第15天給予環(huán)磷酰胺600～800mg/m2靜注，而不用門(mén)冬酰胺酶，北京市白血病協(xié)作組采用此方案治療成人ALL，CR率為90%。

　?、?大劑量阿糖胞苷誘導(dǎo)治療：1991年Arlin等利用大劑量阿糖胞苷(HdAra-C 3g/m2×5天)聯(lián)合米托蒽醌(6～10mg/d×2天)，長(zhǎng)春新堿(1～2mg/d×1天)及潑尼松(強(qiáng)的松)(60mg 1次/d×7天)治療11例成人ALL，取得了100%的CR率，其中有2例為Ph ALL，隨后Hoelzer等綜合分析了多組以大劑量。阿糖胞苷為主聯(lián)合其他化療藥物治療成人ALL的結(jié)果，認(rèn)為HdAra-C主要適用于高危組ALL，而對(duì)于低危組ALL不主張?jiān)谡T導(dǎo)緩解時(shí)采用HdAra-C。

　　④美國(guó)加利福尼亞的C.A.Linker等于1987年提出了一項(xiàng)治療ALL的總體治療方案，經(jīng)過(guò)81例病人觀察，其CR率達(dá)94%，且其療效不受標(biāo)危、高危分組影響，是目前CR率最高，能延長(zhǎng)患者無(wú)病生存期的較好方案。

　?、軦rlin等采用大劑量米托蒽醌(2～37.5mg/m2)×2天或(4～80mg/m2)×1天加HDAra-C(3g/m2)治療10例成人ALL均獲CR，其中2例為Ph ALL。。

　　(2)鞏固和強(qiáng)化治療：急性白血病患者通過(guò)誘導(dǎo)緩解治療后，當(dāng)達(dá)到CR時(shí)，體內(nèi)仍存有109的白血病細(xì)胞。因此為了防止復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)緩解期，近年來(lái)利用鞏固強(qiáng)化治療，在成人ALL的治療中已取得了明顯的效果，一般認(rèn)為鞏固強(qiáng)化必須在緩解后立即進(jìn)行，總的原則基本上是采用多藥聯(lián)合、交替序貫，劑量較大和防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。

　　1989 年在貴陽(yáng)舉行的國(guó)內(nèi)白血病研討會(huì)推薦以DVCP方案誘導(dǎo)緩解后2周開(kāi)始6個(gè)療程的強(qiáng)化治療，每療程間隔2～3周，第1、4療程同誘導(dǎo)方案，第2、5療程用 EA方案(VP16 75mg/m2第1～3天，阿糖胞苷 100～150mg/m2第l～7天)，第3、6療程用高劑量甲氨蝶呤 1～1.5g/m2，第1天靜脈滴注維持24h，停藥后12h以四氫葉酸1.5mg/m2解救，每6小時(shí)1次，共8次。

　　大劑量阿糖胞苷或與其他化療藥物聯(lián)合也用于急性淋巴細(xì)胞白血病患者的鞏固治療，中到大劑量。阿糖胞苷使用方法一般為：阿糖胞苷 1～3g/m2每12小時(shí)1次，持續(xù)滴注，3～6天為1個(gè)療程。

　　大劑量阿糖胞苷用于強(qiáng)化治療的研究較多，但最合理劑量還不明確。雖然哪種亞型能夠從中受益還不清楚，但在兒童B-ALL中效果良好，DFS大于80%，成人 pre-B ALL DFS 50%～60%。對(duì)成人其他高危組，大劑量阿糖胞苷的價(jià)值尚待研究。德國(guó)多中心研究(03/87)中，對(duì)高危病人采用大劑量阿糖胞苷 3g/m2(年齡<50歲=或1g>50歲)每12小時(shí)1次，第1～4天，聯(lián)合Mit 10mg/m2，第2～5天，43%病人4年時(shí)仍然持續(xù)緩解，沒(méi)有接受這種治療的病人則為23%。大劑量阿糖胞苷的另外一種應(yīng)用是預(yù)防和治療CNS-L，因此對(duì)于高危成人ALL，盡管相關(guān)毒性大，大劑量阿糖胞苷仍然是一種合理選擇。

　　北京協(xié)和醫(yī)院采用下列三個(gè)方案進(jìn)行序貫治療：(1)VDLP 或VDCP;(2)EA：依托泊苷100mg/(m2·d)，靜注第1～7天，阿糖胞苷 100～150mg/(m2·d)，靜注第1～7天;(3)HD-MTX，甲氨蝶呤1～1.5g/(m2·d)，僅用1天。每療程間隔2～3周，共3個(gè)療程。

　　中大劑量甲氨蝶呤單用或與其他化療藥物合用也用于成人ALL的鞏固和強(qiáng)化治療，其使用方法是0.5～3g/m2，24h持續(xù)靜滴，并在滴完后12h給予四氫葉酸解救，劑量為甲氨蝶呤的10%～15%，但應(yīng)注意的是大劑量甲氨蝶呤對(duì)B細(xì)胞系急性淋巴細(xì)胞白血病的療效較為肯定，特別是對(duì)普通型急性淋巴細(xì)胞白血病。

　　異基因(Ailo)或自體造血干細(xì)胞移植(Auto-SCT)也是一種強(qiáng)化治療形式。 通常認(rèn)為，成人ALL早期強(qiáng)化能夠有效延長(zhǎng)緩解期或防止復(fù)發(fā)。在MRC隨機(jī)研究中，接受早期和后期強(qiáng)化的病人，復(fù)發(fā)危險(xiǎn)降低。幾項(xiàng)非隨機(jī)研究也強(qiáng)烈提示強(qiáng)化治療的益處，特別是年輕、沒(méi)有接受強(qiáng)化治療的病人治療效果差。雖然在GIMEMA隨機(jī)研究中，兩個(gè)療程強(qiáng)化方案沒(méi)有比常規(guī)維持治療顯示出優(yōu)勢(shì)，但強(qiáng)化治療現(xiàn)在幾乎是所有成人ALL治療中的一部分。

　　德國(guó)的一個(gè)多中心試驗(yàn)在鞏固治療中增加替尼泊苷和阿糖胞苷，2年CR率為40%，此方案尤其是對(duì)裸細(xì)胞型ALL的患者療效較好。

　　鞏固強(qiáng)化治療的主要副作用是骨髓受抑，患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少甚至粒細(xì)胞缺乏，從而合并嚴(yán)重的感染和敗血癥，死亡率可達(dá)10%。特別是在老年患者死亡率更高;必須同時(shí)給予強(qiáng)有力的對(duì)癥和支持治療。

　　(3) 維持治療：成人ALL的維持治療尚無(wú)統(tǒng)一的方法。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)維持治療使白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于3.5×109/L，其復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性低于白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高的患者。化學(xué)治療累積劑量較低也與高復(fù)發(fā)率有關(guān)。目前常用的藥物為巰嘌呤和甲氨蝶呤，其次環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷，長(zhǎng)春新堿和潑尼松，這些藥物可以單藥持續(xù)應(yīng)用，也可多種藥物序貫治療，常用方法是巰嘌呤75mg/m2口服，每天1次，甲氨蝶呤20mg/m2，口服每周1次，維持治療需要多長(zhǎng)時(shí)間，也是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題，大多數(shù)人主張維持治療需l～2年。

　　最近研究顯示，巰嘌呤劑量強(qiáng)度是影響治療效果最重要的藥物學(xué)因素，而且晚上服用效果較好建議一次給予?？勾x治療不應(yīng)該僅僅因?yàn)楦喂Ξ惓６Ｖ?，因?yàn)檫@種肝功異常是可以耐受，并且是可逆的。間歇加用VP方案改善了以抗代謝藥為基礎(chǔ)的維持治療效果。

　　長(zhǎng)期維持治療可增加緩解期死亡率，這些死亡以現(xiàn)在的治療手段并不能完全避免。一些研究認(rèn)為，整體生存的改善更傾向于增加治療強(qiáng)度而不是延長(zhǎng)治療時(shí)間，所以目前更注重維持治療中的定期強(qiáng)化，即在維持治療階段加用1～2個(gè)療程與最初誘導(dǎo)緩解相同的藥物或具有足夠強(qiáng)度、能使初治ALL病人CR的方案。重新誘導(dǎo)治療在防止復(fù)發(fā)方面可能更有效。CCG的研究中，這種治療方法使復(fù)發(fā)或白血病死亡明顯降低，改善了OS，長(zhǎng)期DFS提高大約4%。維持治療期間交替使用非交叉耐藥藥物，進(jìn)一步改善了標(biāo)?；蚋呶５念A(yù)后。但意大利GIMEMA研究提示早期足夠的強(qiáng)化治療后，維持治療的強(qiáng)度對(duì)生存沒(méi)有影響。

　　現(xiàn)在更強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，即根據(jù)危險(xiǎn)因素制定治療策略，對(duì)具有不同危險(xiǎn)因素的病人采取不同治療。殘留白血病細(xì)胞的增殖和分化潛能是指導(dǎo)維持治療的另一種重要因素。例如成熟B-ALL，由于增殖迅速，短療程的治療已經(jīng)非常有效。

　　但對(duì)于具有低增殖潛能的細(xì)胞，可能需要長(zhǎng)期治療。分子生物學(xué)技術(shù)如PCR的應(yīng)用，可能有助于闡明這個(gè)問(wèn)題。一旦鑒定出病人特異的克隆改變，則可以根據(jù)殘留病的程度指導(dǎo)治療強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。

　　北京協(xié)和醫(yī)院常用維持治療持續(xù)2年，第1年每2個(gè)月給一次聯(lián)合化療，第2年每3個(gè)月一次，方案為：①VDCP：同誘導(dǎo)緩解治療，但時(shí)間縮短為2周;②EA：上述兩方案交替進(jìn)行。柔紅霉素總量達(dá)500mg/m2時(shí)，以米托蒽醌或安吖啶取代。聯(lián)合化療間歇期，每周序貫口服下列藥物：第1周硫鳥(niǎo)嘌呤或巰嘌呤 100m/(m2·d);第2周甲氨蝶呤15mg/(m2·d)第1～4天;第3周依托泊苷 75mg/(m2·d)第1～5天。

　　4.造血干細(xì)胞移植 近年大宗資料表明，成人AL雖經(jīng)正規(guī)常規(guī)治療，其5年無(wú)病生存率仍低于20%，成人ALL因髓外復(fù)發(fā)及浸潤(rùn)較ANLL更為多見(jiàn)，其長(zhǎng)期預(yù)后更差，故目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為成人ALL患者第一次CR后，有條件者應(yīng)積極考慮行造血干細(xì)胞移植。

　　5.髓外白血病的防治 由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、睪丸、卵巢和眼眶等部位的特殊生理結(jié)構(gòu)，常規(guī)化療時(shí)化療藥物在這些部位不能達(dá)到有效的殺傷濃度，是造成白血病復(fù)發(fā)的主要原因，因此髓外白血病的防治，是使白血病患者持續(xù)緩解，避免復(fù)發(fā)，乃至治愈的重要環(huán)節(jié)之一。

　　成人ALL患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)和睪丸白血病的發(fā)生率較兒童低，初治時(shí)腦膜白血病的發(fā)生率不足10%，但如不接受CNS預(yù)防措施，約30%以上成人ALL可發(fā)展為CNSL。尤其是對(duì)于外周血白細(xì)胞增高、B細(xì)胞ALL、血乳酸脫氫酶和堿性磷酸酶活性增高的患者，更應(yīng)強(qiáng)調(diào)CNSL的防治。目前對(duì)于CNSL的防治大多學(xué)者主張?jiān)诨颊哌_(dá)完全緩解后宜盡早開(kāi)始，其主要方法有：①鞘內(nèi)化療，常用藥物為甲氨蝶呤 8～12mg/(m2·次)聯(lián)合地塞米松(5mg/次)，每周l～2次，連用4～6次，然后每間隔4～6周注射一次，一般需維持l～3年，另外，也可同時(shí)聯(lián)合阿糖胞苷(30～50mg/m2·次)進(jìn)行三聯(lián)用藥;也有學(xué)者應(yīng)用三尖杉?jí)A或高三尖杉酯堿進(jìn)行鞘內(nèi)注射，但報(bào)道的病例數(shù)較少，有待進(jìn)一步驗(yàn)證療效;② 放療，可行全顱+全脊髓放療，范圍應(yīng)包括全顱(下界達(dá)顱底骨線下0.5～1.0cm)和脊髓(上界與全顱照射野下界相連，而下界達(dá)第2骶椎下緣);也可行擴(kuò)大放療，照射范圍除上述全顱+全脊髓外，還包括肝、脾、腎、胸腺和性腺，因這些器官易隱藏白血病細(xì)胞;③全身化療，目前多推薦中大劑量甲氨蝶呤治療;也有學(xué)者推薦大劑量阿糖胞苷，但大劑量阿糖胞苷對(duì)CNSL的療效還有進(jìn)一步確定：④全顱放療+鞘注甲氨蝶呤或阿糖胞苷，即應(yīng)用鞘內(nèi)注射化療藥物替代全脊髓放療;鞘內(nèi)注射在全顱放療前1天或1周進(jìn)行，并在全顱放療進(jìn)行時(shí)每周行1～2次鞘內(nèi)注射，共4～6次。

　　對(duì)于睪丸白血病的防治也強(qiáng)調(diào)局部放療聯(lián)合大劑量全身化療,而卵巢白血病的防治除上述方法外，還可考慮手術(shù)摘除卵巢的方法。

　　6.難治與復(fù)發(fā)成人ALL的治療

　　(1)復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)有下列之一者，可診斷為復(fù)發(fā)：①骨髓原始細(xì)胞(Ⅰ+Ⅱ型)或原始單核細(xì)胞 幼單或原始淋巴細(xì)胞+幼淋細(xì)胞>5%，但<20%，經(jīng)正規(guī)抗白血病治療一療程仍未達(dá)CR;②骨髓中上述細(xì)胞≥20%;③發(fā)現(xiàn)髓外白血病細(xì)胞浸潤(rùn)(稱(chēng)髓外復(fù)發(fā))。

　　(2)難治性白血病的概念：①經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案正規(guī)化療2個(gè)療程未達(dá)緩解的初治患者;②CR1后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者(稱(chēng)為早期復(fù)發(fā));③CR1后6個(gè)月以后復(fù)發(fā)但經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療未達(dá)緩解者(稱(chēng)為晚期復(fù)發(fā));④復(fù)發(fā)2次或2次以上者。

　　(3) 治療：首先應(yīng)考慮選用新的緩癌藥物，如替尼泊苷、依托泊苷、安吖啶、伊達(dá)比星、Acla并且要與其他緩癌藥聯(lián)合應(yīng)用以提高療效;其次可考慮采用中、高劑量阿糖胞苷或甲氨蝶呤治療，對(duì)于再次達(dá)CR后的此類(lèi)患者，若有條件宜盡早行造血干細(xì)胞移植，此外對(duì)于此類(lèi)患者還應(yīng)同時(shí)進(jìn)行藥敏檢測(cè)及P170的檢測(cè)，對(duì)于 P170陽(yáng)性的患者可在化療同時(shí)合用目前公認(rèn)的對(duì)逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞耐藥有效的環(huán)孢素A以求最大限度地使患者重新達(dá)到CR。

　　7.療效標(biāo)準(zhǔn) 與急性髓細(xì)胞白血病相同。

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