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霍奇金淋巴瘤（霍奇金氏病）

霍奇金淋巴瘤的詳細治療方法

　　霍奇金淋巴瘤的治療：

　　HL是治療效果較好的、治愈率較高的惡性腫瘤。隨著放射技術(shù)和化療藥物進步，尤其是化、放療綜合治療的應(yīng)用，早期HL的10年總生存率已近90%。當前的主要問題是如何減少治療的毒性和降低治療費用。

　　(一)經(jīng)典型HL的治療

　　20世紀20年代初，瑞士放射腫瘤學(xué)家Gilert認識到HL是沿著鄰近的淋巴引流途徑轉(zhuǎn)移的這一規(guī)律，首先開始鄰近淋巴區(qū)域的預(yù)防性照射，開創(chuàng)了放療的先河。根據(jù)臨床分期制定的傳統(tǒng)治療模式，對于早期患者，放療占非常重要的地位。來自于大量生存患者的長期隨訪結(jié)果表明，治療所造成的遠期并發(fā)癥是影響患者生活質(zhì)量和死亡的重要因素，因此，近年來國際上對于治療HL的策略有所改變，減少放療劑量、縮小照射范圍、探索新藥及新的化療方案成為潮流。

　　1.Ⅰ、Ⅱ期經(jīng)典型HD低危病人

　　無B癥狀和無巨大病變的早期病人常被認為是低危病人?？v隔腫塊比率(MMR)定又為縱隔腫塊最大橫徑與最大縱隔橫徑之比，MMR>0.33(胸X線片)或MMR>0.35(胸CT掃描片)即被認為是縱隔巨大腫塊。巨大病變包括縱隔巨大腫塊或腫大淋巴結(jié)直徑>lOcm，是重要的預(yù)后不良指標。

　　(1)傳統(tǒng)治療觀點，對早期低危HD的治療選擇是擴大野放療。盡管療效滿意，但放療導(dǎo)致的第二腫瘤及心臟放射性損傷相關(guān)死亡的報道不斷增加，使得治療策略/原則有所改變。目前的研究是設(shè)計新的聯(lián)合治療模式，即限定周期化療(3～4個周期)后給予受累野放療(IFRT)，以減輕單獨長期化療和單獨大面積放療的長期并發(fā)癥。一組隨機研究顯示，采用4周期的ABVD化療后給予IFRT或次全淋巴結(jié)照射，結(jié)果顯示7年無病生存率分別為94%和97%。目前正在進行臨床研究以確定20Gy的低劑量放療聯(lián)合化療的治療結(jié)果是否等同于放療劑量35～40Gy聯(lián)合化療，但放療劑量改變對后期并發(fā)癥發(fā)生率的影響需要至少20年后才能確認。

　　(2)早期低危病人的另一治療方式是完全放棄放療。此種方案適合于15～30歲女性，這個年齡組女性在接受縱隔及腋窩放療后易發(fā)生繼發(fā)性乳腺癌。小范圍臨床研究單獨采用ABVD方案化療6周期，報告42個月總生存率分別為95%、84%。大組臨床試驗正在進行，以確定治愈多數(shù)早期低危病人所需的最小化療劑量，加或不加IFRT的治療結(jié)果是否有差異，在上述試驗完成以前，早期低危病人仍應(yīng)給予3～4周期ABVD化療，隨后加IFRT。年輕女性單獨給予6周期AB-VD化療。

　　2.Ⅰ、Ⅱ期經(jīng)典型HD高危病人

　　高危病人包括有B癥狀或/和巨大腫塊的病人，仍接受聯(lián)合化療，可治愈75%以上的病人。標準治療是4～6個周期ABVD化療后給予累及野放療。由于多數(shù)高危病人有縱隔大病變，應(yīng)用ABVD方案加放療時應(yīng)從理論上重視放療與阿霉素、博萊霉素對心肺的毒性疊加，因此，減少阿霉素與博萊霉素累積劑量的化療方案進入臨床。例如，此類方案中的Stanford V化療方案加IFRT有非常好的療效。Stanford V方案中含阿霉素、長春花堿、氮芥、長春新堿、博萊霉素、VP-16及強的松，化療每周1次，共12周，骨髓遏制藥物與非骨髓遏制藥物交替應(yīng)用。應(yīng)用此方案時阿霉素及博萊霉素的累積總量分別是6周期ABVD方案的50%和25%。Ⅱ期大縱隔腫塊病人采用Stanford V方案化療加IFRT的5年無復(fù)發(fā)生存率(FFS)為96%。大組協(xié)作研究對Ⅰ、Ⅱ期高危(大腫塊)和Ⅲ、Ⅳ期低危HD病人用ABVD對照Stanford V方案，比較其臨床療效。目前兩個方案均適用于(此組)Ⅰ、Ⅱ期高危病人，可任選其一。

　　3.Ⅲ、Ⅳ期經(jīng)典型HD

　　晚期HD病人采用標準治療即6周期ABVD化療治愈率為60%～70%。MOPP方案療效次于ABVD方案，而MOPP/ABV和MOPP/ABVD交替，雖然療效相當于ABVD方案，但毒性增加。

　　德國HD研究組應(yīng)用高強度的化療方案即提高劑量的BEACOPP方案治療晚期HD,療效令人鼓舞。一隨機分組研究用大劑量的BEACOPP與標準COPP/ABVD相比較，2年FFS分別為89%、70%。但與ABVD方案相比，高劑量BEACOPP組幾乎所有病人有不孕、不育癥，且與繼發(fā)急性白血病的高發(fā)病率相關(guān)。

　　4.結(jié)節(jié)型淋巴細胞為主型HD

　　結(jié)節(jié)型淋巴細胞為主型HD(LPHD)的特征是自然病程緩慢和預(yù)后良好，5年及10年總生存率分別約為88%、80%。盡管復(fù)發(fā)率20%，但復(fù)發(fā)后預(yù)后仍良好，5年總生存率80%和10年總生存率70%。至少死亡病例的50%與治療有關(guān)，主要是心臟疾患和第二腫瘤。與經(jīng)典型HD不同，LPHD無明顯的鄰近播散趨勢，以及放療所導(dǎo)致的長期并發(fā)癥的危險，因此，LPHD無需行擴大野或區(qū)域野(累及野加鄰近部位)放射治療。大多數(shù)病人診斷時屬于I期，且多位于頸、腋窩和腹股溝區(qū)，暴露在累及照射野內(nèi)的正常組織面積有限，放療并發(fā)癥相對較少，因此許多專家建議單獨用累及野放射治療早期LPHD。對于少見的Ⅲ、Ⅳ期病人應(yīng)繼續(xù)用ABVD方案化療。

　　(二)復(fù)發(fā)和難HL的治療

　　HL患者完成相應(yīng)的化療后，仍有約1/3患者復(fù)發(fā)。視治療的情況不同，采用相應(yīng)的對策。

　　(1)如果早期采用單純放療而復(fù)發(fā)的患者，未應(yīng)用過化療，復(fù)發(fā)后采用化學(xué)治療將是較好的選擇。NCI長期隨訪結(jié)果表明，放療達完全緩解而復(fù)發(fā)的患者，經(jīng)解救化療，90%可第二次達緩解，70%可長期生存。大量研究證明：淋巴細胞為主型和結(jié)節(jié)硬化型患者的解救化療明顯優(yōu)于混合細胞型和淋巴細胞消減型，ABVD方案解救療效優(yōu)于MOPP方案。

　　(2)對于首次治療未用放療而復(fù)發(fā)的患者，若無全身癥狀，且病變?yōu)楣铝⑿粤馨徒Y(jié)病變，采用單純放射治療也是不錯的選擇，局部疾病的控制率和長期緩解率均高。

　　對于以往采用放化療聯(lián)合治療后而復(fù)發(fā)的患者，可分為三種情況：①原發(fā)性耐藥，初始化療未達CR;②緩解期不足一年;③緩解期在一年以上。此外，還要結(jié)合其他一些因素，如：年齡、B癥狀、結(jié)外淋巴結(jié)侵犯等綜合考慮。比較一致的大劑量化療、變換化療方案、新藥介入等方法來治療，以期改善療效。解救化療方案，包括：ICE(異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷)、MINE(美司鈉、異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷)、DHAP(地塞米松、順鉑、阿糖胞苷)、ESHAP(依托泊苷、甲基強的松龍、阿糖胞苷、順鉑)等。一些新藥也在臨床觀察中，如：吉西他濱、長春瑞濱等，仍需要大組臨床隨機對照研究進一步證實。

　　(3)靶向治療。結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型HL也是一種B細胞來源的惡性淋巴瘤，其腫瘤細胞是經(jīng)典型的R-S的變異型，常被稱為L&H(淋巴細胞或組織細胞)或“爆米花樣”細胞，而該類細胞主要表達CD30-、CDl5-、EMA+、CD20+。由于腫瘤細胞表達CD20抗體，故使應(yīng)用美羅華成為可能。一項來自德國的Ⅱ期臨床研究顯示，美羅華對復(fù)發(fā)性淋巴細胞為主型或者CD20呈陽性的其他亞型的霍奇金淋巴瘤患者安全、有效，14例患者接受375mg/m2美羅華治療，每周一次，共四次。結(jié)果8例完全緩解，4例部分緩解，2例進展，總緩解率為86%。中位隨訪12個月，在l2例達到緩解的患者中9例仍維持腫瘤緩解，副作用輕微。另一項來自美國M.D..Anderson癌癥中心的臨床研究發(fā)現(xiàn)，美羅華治療使22例復(fù)發(fā)性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者中的5例(22%)達到部分或完全緩解，中位緩解時間為7.8個月(3.3～14.9個月)。對于經(jīng)典型患者，由于腫瘤細胞表達CD30較高，是理想的靶標。目前，有兩種CD30抗體藥物臨床實驗中，初步觀察SGN-30和MDX-060對復(fù)發(fā)難治HL都有一定的作用。

　　(三)骨髓移植

　　常規(guī)化療和放療可使80%-早期HL和60%進展期HL獲得治愈，但首次誘導(dǎo)化療未能達到CR的原發(fā)耐藥者或在CR 后早期復(fù)發(fā)者常規(guī)解救治療效果往往不理想，需要新的治療策略來改善預(yù)后。造血干細胞移植就是克服耐藥爭取痊愈的一種治療手段。這一技術(shù)的核心就是首先采集患者自身的造血干細胞冷凍保存，而后給予高出常規(guī)劑量幾倍或十幾倍的化療或聯(lián)合放療，最后再回輸自身的造血干細胞來重建造血功能，這樣即可達到最大限度地殺傷腫瘤細胞，而義保護患者的造血功能。研究證明：高劑量治療(high dose therapy，HDT)和自體造血干細胞移植(autologous hematopoieticstem cell transplantation，AHSCT)在耐藥和復(fù)發(fā)HL中的治療價值，從回顧性和前瞻性的對照研究中已經(jīng)得到肯定，接受移植者的無事件生存率(EFS)明顯優(yōu)于常規(guī)解救治療者，但總生存期(OS)沒有明顯差異，需進一步進行大樣本前瞻性隨機分組研究。與AHSCT和常規(guī)的解救方案相比，由于異基因造血干細胞移植(Allo-SCT)的移植相關(guān)毒性作用及移植相關(guān)死亡率明顯增加，所以在多數(shù)情況下并不主張HL患者接受這種治療，但因Allo-SCT避免了ASCT可能輸注了隱匿的腫瘤細胞帶來的危險及供者淋巴細胞產(chǎn)生的移植物抗淋巴瘤效應(yīng)(GVL)，因此復(fù)發(fā)率明顯低于AHSCT。對于誘導(dǎo)化療失敗、早期復(fù)發(fā)以及AHSCT治療后復(fù)發(fā)的患者，可以考慮Allo-SCT，并且較好采用非骨髓清除性的外周血干細胞移植。

　　(四)兒童HD

　　隨著治療效果的提高，長期存活的病例增多，目前臨床研究的重點是如何保證在不降低療效的前提下，減少化療，放療的遠期不良反應(yīng)。如放療所致的肌肉骨骼發(fā)育不良、甲狀腺功能低下及第二惡性腫瘤;化療所致的不育癥、心臟病等。臨床上研究方向是：①放棄放療或減少放療劑量及縮小照射野;②減少烷化劑的應(yīng)用，用ABVD代替MOPP方案;③減少化療的療程。

　　(五)HL預(yù)后或危險因素分組

　　(1)早期有利。I、Ⅱ期無危險因素，E期。

　　(2)早期不利(中期)。I、Ⅱ期有危險因素(任何1個)(或ⅢA有或無危險因素)。

　　(3)晚期。ⅡB+大縱隔腫塊(≥l/3最大胸廓橫徑)或腫塊>10cm;Ⅲ(或ⅢB)、Ⅳ低危;Ⅲ(或ⅢB)、Ⅳ高危(IPS5～7個)。

　　早期HL危險因素

　　(1)大縱隔腫塊(腫塊胸廓比>0.35)或腫塊>10cm;

　　(2)血沉增快(≥50無B-癥狀或≥30有B-癥狀);

　　(3)年齡≥50歲;

　　(4)累及部位數(shù)目≥4。

　　3.晚期HL國際預(yù)后積分(IPs)

　　(1)Ⅳ期;

　　(2)男性;