【摘要】目的:評(píng)價(jià)進(jìn)展期胃癌術(shù)前動(dòng)脈灌注化療的臨床效果。方法: 對(duì)72例進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行術(shù)前動(dòng)脈介入灌注， 采用Seldinger技術(shù)，根據(jù)癌灶部位選擇性動(dòng)脈插管。方案為: 5FU750mg/m2 ,MMC10 mg/m2 ，DDP60mg/m2。化療后7～10天手術(shù)，對(duì)術(shù)后胃標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，同時(shí)觀察術(shù)后生存率。結(jié)果: ①不影響手術(shù)的進(jìn)一步進(jìn)行; ②化療對(duì)癌組織影響Grade 分級(jí)，Grade 0 (無(wú)效) 3 例，Grade 1 (輕度有效) 5 例，Grade 2 (頗有效) 40 例，Grade 3 (顯效) 24 例;③對(duì)癌周淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移有效。結(jié)論:術(shù)前動(dòng)脈灌注化療是一種有效的切實(shí)可行的治療手段。

　　【關(guān)鍵詞】胃癌　介入灌注 術(shù)前

　　胃癌是威脅我國(guó)人民生命健康最嚴(yán)重的惡性腫瘤之一，死亡率居惡性腫瘤之**。但早期胃癌診治的5年、10年生存率分別可達(dá)到95%和90%。關(guān)鍵是正確選擇合理的檢查方法，以提高早期胃癌檢出率。常見(jiàn)的癥狀有:易飽感、腹脹、咽下困難和上腹部不適，或有嚴(yán)重的上腹部鉆痛。可因幽門(mén)梗阻或全胃累及而出現(xiàn)嘔吐，癌腫破潰可引起嘔血和黑便，病程長(zhǎng)者可出現(xiàn)乏力、食欲不振、消瘦、貧血、水腫發(fā)熱、皮膚干燥和毛發(fā)脫FAM(52Fu落等臨床表現(xiàn)。常見(jiàn)的檢查:胃鏡檢查,胃腸鋇餐X線檢查,超聲內(nèi)鏡,胃CT,口服超聲顯影劑經(jīng)腹壁B超檢查。胃癌的病因迄今尚未完全闡明。通過(guò)對(duì)胃癌發(fā)病的地理分布以及與移民關(guān)系的研究，一般認(rèn)為外界環(huán)境和飲食因素與胃癌的發(fā)生關(guān)系最為密切，人體還有某些利于胃癌發(fā)生的條件，也是不容忽視的。我們近年來(lái)對(duì)72例胃癌患者行術(shù)前介入治療，以期提高其手術(shù)治療效果，現(xiàn)將資料分析如下：

　　1 　資料與方法

　　1. 1 　臨床資料　72例進(jìn)展期胃癌患者，其中男性50例，女性22例，平均年齡59 歲，術(shù)前均行CT、鋇餐透視和胃鏡檢查，其中胃體部16例，胃竇部37例，胃底門(mén)部19例。經(jīng)病理檢查證實(shí)，其中高、中分化腺癌10例，低、未分化癌44例,黏液與印戒細(xì)胞癌18例，TNM分期，II 期9例，IIIa 期24例，IIIb 期39例。

　　1. 2 　介入方法

　　動(dòng)脈灌注化療(intra-arterial chemotherapy , IAC或tra
catheterarterial infusion , TAI) 經(jīng)股動(dòng)脈穿刺送入導(dǎo)管，依據(jù)病變的不同部位分別選擇至胃左動(dòng)脈(賁門(mén)、胃體小彎側(cè)) ， 胃右動(dòng)脈(胃體小彎側(cè)、胃竇)，胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈(胃竇) ，經(jīng)動(dòng)脈注入化療藥物?；煼桨付嗖捎肍CM(52Fu + CDDP + MMC) 、 + ADM+ MMC) 、FAMTX(52Fu + ADM+ MTX) 或EAP(Vp16 +ADM+DDP) ,近來(lái)也有用EADM、THP、羥基喜樹(shù)堿等。胃動(dòng)脈栓塞術(shù)(gastric arterial embolization , GAE) 一般先行動(dòng)脈化療，然后將栓塞劑(多為超液化碘油) 同化療藥物混合均勻在電視監(jiān)視下緩慢經(jīng)動(dòng)脈注入。 我們優(yōu)選的化療藥物為：(5 - Fu 0. 5～1. 0g， 順鉑40～60mg ，絲裂霉素6～16mg) 。栓塞劑為：超液化碘油，明膠海綿。介入治療術(shù)后7～12 天內(nèi)行手術(shù)切除。術(shù)后行病理組織學(xué)檢查,并與術(shù)前進(jìn)行對(duì)照研究。選擇動(dòng)脈見(jiàn)表1.

　　表1 胃癌術(shù)前介入的動(dòng)脈(A)選擇

　　病變部位 A主干 主選A 次選A

　　胃體賁門(mén)部 腹腔A 胃左A 脾A 胃短A

　　小彎側(cè) 腹腔A 胃右A 肝總A

　　胃竇、幽門(mén)部 腹腔A 肝總A 胃十二腸A 胃右A

　　2 　結(jié)果

　　2. 1 　動(dòng)脈造影結(jié)果　58例患者造影發(fā)現(xiàn)明顯的腫瘤染色，其中55例可見(jiàn)明顯異常增粗的供血?jiǎng)用}，增生的腫瘤血管,腫瘤區(qū)染色濃集，可伴有血管湖的形成，11例輕度染色，3例患者未見(jiàn)明顯染色征象，僅表現(xiàn)為血管僵硬、中斷、狹窄和閉塞等侵犯改變。

　　圖 1 胃癌的動(dòng)脈灌注及栓塞治療

　　2. 2 　手術(shù)中所見(jiàn)　手術(shù)中見(jiàn)部分病例(67/ 72) 出現(xiàn)腫瘤及其周?chē)M織水腫、疏松，胃壁增厚，部分累及大小網(wǎng)膜及十二指腸漿膜和胰腺包膜，系膜間隙剝離順暢。

　　2. 3 　病理組織學(xué)檢查　根據(jù)胃癌處理規(guī)約的藥物和放射治療組織學(xué)效果判斷標(biāo)準(zhǔn)，將化療對(duì)癌組織形態(tài)的影響分為4 級(jí)，本組Grade 0 (無(wú)效) 3例，Grade 1 (輕度有效) 5 例，Grade 2 (頗有效) 40例，Grade 3 (顯效)24 例。病理組織改變具體表現(xiàn)為癌細(xì)胞數(shù)量減少，明顯變性，胞漿增多，核染色變淡，核固縮、破裂至壞死。間質(zhì)反應(yīng)明顯，纖維組織增生;19/ 72 例出現(xiàn)程度不等的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶壞死，漿膜外和腹腔癌結(jié)節(jié)、部分脈管內(nèi)的癌栓亦伴有明顯壞死，代之以透明嗜酸性凝固壞死灶,纖維組織增生明顯。

　　2.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

　　包括腫瘤病灶的改變、危及生命的臨床癥狀的改善、腫瘤相關(guān)性抗原實(shí)驗(yàn)室檢查、病理組織學(xué)、副反應(yīng)、中失(CR) 、部分反應(yīng)(PR，縮小率大于或等于50 %) 、穩(wěn)定(SD位生存期、生存率的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和健康相關(guān)生命質(zhì)量分析。

　　2. 4 .1腫瘤病灶的改變

　　進(jìn)展期胃癌介入治療的評(píng)價(jià)不僅要反應(yīng)患者生存時(shí)間的改變，對(duì)于不可治療切除胃癌的介入治療后病灶縮小，再次外科切除者就必須要求腫瘤病灶改變的評(píng)價(jià)。同時(shí)對(duì)于介入治療重復(fù)治療時(shí)間方案的設(shè)定也有重要的意義。腫瘤病灶的治療改變包括腫瘤大小、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、局部淋巴結(jié)和其它部位的轉(zhuǎn)移灶的改變四個(gè)方面。腫瘤大小的改變采用Muller 標(biāo)準(zhǔn)即完全消, 縮小不足50 %) 、進(jìn)展(PD ,增大25 %以上或出現(xiàn)新病灶) 4 種標(biāo)準(zhǔn)?？梢酝ㄟ^(guò)胃鏡、消化道造影、CT檢查來(lái)判斷。但是由于胃為空腔器官，故應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)通過(guò)螺旋CT觀察胃壁厚度、腫瘤邊界的清晰度、胃漿膜層脂肪線等的表現(xiàn)。內(nèi)部結(jié)構(gòu)的改變通過(guò)有無(wú)壞死、有無(wú)碘油沉積、殘存病灶螺旋CT動(dòng)脈期增強(qiáng)表現(xiàn)來(lái)判定療效。胃癌除腫塊型外，還有潰瘍型、浸潤(rùn)型、混合型，單純以腫塊大小的改變來(lái)判定療效是片面的，腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)的改變對(duì)其它類(lèi)型的胃癌療效判定有重要意義。同時(shí)超聲內(nèi)鏡的發(fā)展也為我們提供了觀察胃癌內(nèi)部結(jié)構(gòu)改變的新的手段。還有局部淋巴結(jié)及其它部位轉(zhuǎn)移灶的改變。

　　2. 4 .2 危及生命的臨床癥狀的改善進(jìn)展期胃癌伴有的消化道出血經(jīng)動(dòng)脈栓塞后可有明顯的改善。

　　2. 4 .3 腫瘤相關(guān)性抗原實(shí)驗(yàn)室檢查

　　患者介入治療前及介入治療后應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)CEA、CA125及CA19 - 9等腫瘤相關(guān)性抗原。尤其是CEA 是胃癌獨(dú)立性預(yù)后因素，對(duì)于病灶是否得以控制以及再次介入治療時(shí)機(jī)的選擇均有重要意義。

　　2. 4 .4病理組織學(xué)改變

　　其判定療效的標(biāo)準(zhǔn)可參考胃癌規(guī)約(修定第11版) ：

　　O 級(jí)： (無(wú)效) 癌前緣細(xì)胞無(wú)變性、壞死。

　?、窦?jí)： (輕度有效) 1/ 3～2/ 3 癌細(xì)胞變性、壞死。

　　Ⅱ級(jí)：(中度有效) 2/ 3 以上癌細(xì)胞變性、壞死。

　?、蠹?jí)： (顯效) 全部癌細(xì)胞壞死消失，以肉芽或纖維組織代替[7 ]。

　　另外，在大體標(biāo)本上還可以觀察腫瘤病灶周?chē)w維化的程度、浸潤(rùn)粘連程度有無(wú)減輕。

　　2. 4 .5 副反應(yīng)的判定

　　應(yīng)參照WHO 毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)展期胃癌介入治療的副反應(yīng)主要有化學(xué)性/栓塞性胃炎甚至胃穿孔導(dǎo)致的腹膜炎、栓塞后綜合征(包括腹痛、嘔血、黑便、腹水大量增多) 、骨髓遏制等。

　　2. 4 .6 中位生存期、生存率及預(yù)后因素的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析可以采用單變量的生存率分析，也可采用比例風(fēng)險(xiǎn)模型- COX回歸等多變量的統(tǒng)計(jì)方法。

　　2. 4 .7 健康相關(guān)生命質(zhì)量(Health2Related Quality of Life) 分析隨著臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展，生物醫(yī)學(xué)模式已向生物- 心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，僅以生存時(shí)間來(lái)作為療效的判定的指標(biāo)存在很大的局限性，現(xiàn)已越來(lái)越多地采用健康相關(guān)生命質(zhì)量作為評(píng)價(jià)療效的指標(biāo)。介入治療固有的微創(chuàng)性使其在此方面的判定中是有優(yōu)勢(shì)的。健康相關(guān)生命質(zhì)量，國(guó)際上多采用Rotterdam癥狀檢查表(Rotterdam Symptom Checklist) 及EORTCQLQ- C30 問(wèn)卷等。

　　3 　討論

　　3.1 動(dòng)脈介入化療的意義 進(jìn)展期胃癌患者采用局部動(dòng)脈介入化療，可提高腫瘤部位的藥物濃度，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，縮小病灶，提高手術(shù)切除率，防止術(shù)中醫(yī)源性擴(kuò)散，降低化療的毒副反應(yīng)，提高化療療效。對(duì)已存在的微小轉(zhuǎn)移灶和亞臨床病灶能得到較早的控制，以減少手術(shù)的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。 同時(shí)通過(guò)對(duì)切除后標(biāo)本的病理檢查，有助于了解腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，有利于術(shù)后化療藥物的選擇。

　　3.2 　術(shù)前動(dòng)脈化療對(duì)患者手術(shù)的影響　目前較多臨床醫(yī)生對(duì)于腫瘤術(shù)前化療持有一定的疑慮，認(rèn)為術(shù)前動(dòng)脈化療可能會(huì)影響手術(shù)時(shí)間和術(shù)后恢復(fù)，延誤治療時(shí)機(jī),增加術(shù)后并發(fā)癥。然而實(shí)踐證明術(shù)前大劑量的區(qū)域化療，在短期內(nèi)會(huì)導(dǎo)致輕度胃腸道反應(yīng)，但稍加處理即可恢復(fù)。本組72例僅2例有持續(xù)一周的納差、惡心及1 例白細(xì)胞下降，對(duì)術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況的改變并不顯著。肝腎功能損害亦屬可逆性變化，并不影響手術(shù)。需要引起重視的是骨髓遏制作用，貧血和白細(xì)胞下降可能會(huì)影響術(shù)后恢復(fù)和抗感染能力。因此，在術(shù)前化療后連續(xù)觀察血像并適當(dāng)給予粒細(xì)胞集落刺激因子是必須的。另外在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)術(shù)前動(dòng)脈化療后腫瘤區(qū)域組織水腫疏松、血管增粗等現(xiàn)象，可能與大劑量藥物所導(dǎo)致的局部無(wú)菌性炎癥作用有關(guān)。但這些改變并不影響術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)和并發(fā)癥的發(fā)生,所有病例均未出現(xiàn)吻合口漏、梗阻、出血等并發(fā)癥。雖然動(dòng)脈化療后7～10 天內(nèi)化療藥物的作用尚未消失，但已不會(huì)對(duì)手術(shù)造成影響，在這段時(shí)間內(nèi)進(jìn)行手術(shù)是安全可行的。因此，術(shù)前輔助灌注化療，不會(huì)對(duì)患者的一般情況造成很大影響，也不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，亦不會(huì)延緩患者的術(shù)后恢復(fù)。

　　3. 3　術(shù)前化療的組織病理學(xué)療效　術(shù)前動(dòng)脈灌注化療可有效遏制腫瘤，提高手術(shù)治療效果，并預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。通常選擇性動(dòng)脈灌注比等量靜脈滴注提高局部濃度6倍而發(fā)揮療效，結(jié)合我們的實(shí)踐，本組患者術(shù)前動(dòng)脈灌注化療，均引起組織凝固壞死，腫瘤細(xì)胞核的變性，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維組織增生等反應(yīng)，從而使病情緩解。其中68 例患者的組織學(xué)改變Grade 分級(jí)顯示有效，僅4例顯示無(wú)效。另外部分化療藥物經(jīng)腫瘤組織后同樣可作用于胃周淋巴結(jié)和腹膜，也可經(jīng)門(mén)靜脈代謝后進(jìn)入肝臟，對(duì)轉(zhuǎn)移灶亦有一定的效果。已有研究表明，動(dòng)脈灌注化療能早期治療術(shù)前已存在的微小轉(zhuǎn)移灶;在腫瘤各級(jí)血管、淋巴管未被手術(shù)破壞以前，給藥更容易達(dá)到腫瘤區(qū)域,提高局部濃度，發(fā)揮殺傷作用，并控制醫(yī)源性轉(zhuǎn)移;并能縮小原發(fā)灶,降低臨床分期，使一些原本不能切除者變?yōu)榭梢允中g(shù)切除。所以術(shù)前動(dòng)脈灌注化療使藥物可在腫瘤血管未被破壞之前，直接地、大劑量地達(dá)到腫瘤區(qū)域，引起病理改變，從而降低分期，提高療效，預(yù)防轉(zhuǎn)移。因此，術(shù)前動(dòng)脈灌注化療是一種有效的、切實(shí)可行的治療手段，有利于手術(shù)治療的進(jìn)一步進(jìn)行，為手術(shù)治療創(chuàng)造條件，有效提高治療的效果。

　　3.4 術(shù)前介入與手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇

　　介入化療的機(jī)理是：(1)誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，(2)控制癌細(xì)胞增殖，(3)促進(jìn)腫瘤病理性壞死。其遏制細(xì)胞增殖是暫時(shí)的，48小時(shí)細(xì)胞增殖指數(shù)下降，7～10天后出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，又進(jìn)入增殖期。 這種現(xiàn)象是符合腫瘤增殖動(dòng)力學(xué)原理的。故本組均選擇介入化療后7天左右手術(shù)，原因有三點(diǎn)：(1)符合腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)原理，(2)化療藥物的毒副反應(yīng)在一周內(nèi)往往可緩解，(3)本組間隔時(shí)間過(guò)短的病例，術(shù)中均發(fā)現(xiàn)胃壁周?chē)M織水腫。

　　國(guó)內(nèi)的同道在介入治療進(jìn)展期胃癌這一領(lǐng)域已取得了一些成績(jī)，但是臨床科研多為回顧性的治療總結(jié)，科學(xué)價(jià)值較低， 缺乏較大規(guī)模的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)， 介入醫(yī)學(xué)也必須符合循證醫(yī)學(xué)的要求，其科研結(jié)論才具有更高的科學(xué)性。綜上，介入治療進(jìn)展期胃癌有其確切的療效， 所以在進(jìn)展期胃癌的治療過(guò)程中，必須更新觀念，必須認(rèn)識(shí)到介入治療在這一領(lǐng)域的重要性，尤其是術(shù)前術(shù)后的全身靜脈化療在相當(dāng)多的病例中是完全可以被介入治療所取代的，同時(shí)有相當(dāng)多的不能外科切除的胃癌患者經(jīng)過(guò)介入治療后長(zhǎng)期“帶瘤生存”，明顯提高了生存質(zhì)量。但是治療的方法還缺乏規(guī)范性，也還有許多問(wèn)題需要進(jìn)一步的研究。相信經(jīng)過(guò)介入醫(yī)師的進(jìn)一步努力，我們?cè)谥委熯M(jìn)展期胃癌的過(guò)程中一定會(huì)取得更大的進(jìn)步。

　　參考文獻(xiàn)：

　　1 Har
ion JD, Fielding JW. Prognostic facto
for gastric cancer influencing clinical practice. World J Surg, , 19:496-500.

　　2 Goseki N, Margama N. Morphological changes in gastric carcinoma with progression. J Gastroentrol, , 30:287-294.

　　3 Shimizu S. Early gastric cancer: its surveillance and natural cou
e. Endoscopy, , 27:27-31.

　　4 Macdonald JS. Adjuvant treatment of gastric cancer. World J Surg, , 19:221-225.

　　5 Wilke H, Stahl M, Fink U. Preoperative chemotherapy for unresectable gastric cancer. World J Surg, , 19:210-215.

　　6 Shchepotin I. Radical resection of locally recurrent gastric cancer. Am Surg, , 61:371-376.

　　7 Isozaki H, Okajima K. Preoperative diagnosis and surgical treatment for lymph node metastasis in gastric cancer. Gan To Kagaku Rohyo, , 23:-.

　　8 Schipper DL, Wagener DJ. Chemotherapy of gastric cancer. Anticancer. Durgs, , 7: 127-149.

　　9 Setale LP, Kosma VM, Mariu S. Prognostic facto
in gastric cancer: the value of vascular invasion, mitotic rate/lymphophasmacytic infiltration. Br J Cancer, , 74:766-772.

　　10 李茂全.顏志平，周康榮.胃動(dòng)脈內(nèi)化療栓塞的療效和影響因素.實(shí)用外科學(xué)雜志，，3：158-161.

　　11 Caruso RA, Cicciarello R. Ultrasound study of the vascular respo
e in small gastric cancer. Histol Histopathol, , 11:17-25.

　　12 Gossio
K, Tsinos EV, Nicolson V. CT evaluation of resectability of gastric cancer postchemotherapy. Abdom Imaging, , 21:293-298.

　　13 Fukushima M. Adjuvant therapy of gastric cancer: the Japanese experience. Semin Oncol, , 23:369-378.

　　14 Tanigawa N, Amaya H. Extent of tumor vascularization correlated with prognosis and hemoge
is metastases in gastric carcinoma. Cancer Res, , 56:-.

　　15 Adachi Y, Oshiro T. Predition of early and late after recurrence after curative resection for gastric carcinoma. Cancer, , 77:-.

　　16 Maeda K, Chuang YS, Ogawa Y. Prognosis value of vascular endothelial growth factor expression in gastric cancer. Cancer, , 77:858-863.

　　17 Ngrw, Husband JE. CT evaluation of treatment respo
e in advanced gastric cancer. Clin Radiol, , 51:215-220.

　　18 詹曉星，顏小瓊.介入放射學(xué)中的藥代動(dòng)力學(xué)研究.國(guó)外醫(yī)學(xué)《臨床放射學(xué)分冊(cè)》，;12(6)：327-329

　　19 Kasaka T, Takano Y, Nakano Y, et al. Intraarterial infusion chemotherapy for recurrent or unresectalbe gastric cancer. Gan To Kagaku Ryoho, ;20(11):-

　　20 Shehepotin IB, Chernyi VA, Zugrinov OG, et al. Preoperative supper selective intra_arterial polychemotherapy in combined treatment of gastric cancer. Kim Khir, ;5(1):18-19

　　21 Zyianov BN, Makarkin NA, Tikhonov VI, et al. Intra_arterial regional chemotherapy in the combined treatment of stage_Ⅲ cancerof the stomach. Vopr Onkol, ;39(1):40-44

　　22 李茂全，林貴，胡錫琪.胃動(dòng)脈內(nèi)化療灌注與合用栓塞的對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究.中華放射學(xué)雜志，;28(3)：153-155

　　23 周義成，胡國(guó)棟，黃志程，等.經(jīng)胃左動(dòng)脈化療和栓塞治療晚期胃癌的初步探討.實(shí)用放射學(xué)雜志，;8(8)：478-481

　　24 王小林，李茂全，陳英.胃動(dòng)脈內(nèi)化療灌注及其栓塞術(shù)的COX生存模型分析.上海醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，;20(6)：424-427

　　25 顧琴龍，王天翔，尹浩然，等.腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞治療消化道腫瘤初步探討.實(shí)用外科雜志，;15(2)：730-73

　　26 蘇秀琴，孟祥文，張進(jìn)，等.胃左動(dòng)脈絲裂霉素明膠微球栓塞的實(shí)驗(yàn)研究.介入放射學(xué)雜志，，3(10)：171-174

　　27 李茂全.胃癌介入治療的現(xiàn)狀和研究進(jìn)展.介入放射學(xué)雜志，，8：51-53